Найдены уязвимости в метастазировании рака, которые можно атаковать лекарствами

Раковые клетки, попадая в мозг из других органов, переходят в состояние, схожее с анабиозом. Это позволяет им выживать и впоследствии образовывать метастазы. Таков вывод международного исследования под руководством Испанского национального онкологического исследовательского центра (CNIO). Уже существуют препараты, способные подавлять ключевые белки, участвующие в этом состоянии, что открывает перспективы для профилактики метастазирования в будущем.

В экспериментах на мышах эти препараты снижали количество метастазов в мозге. Результаты подтверждены на образцах опухолей человека. Один из используемых препаратов уже одобрен, еще три находятся на стадии разработки, но клинические испытания на людях пока не планируются. Исследование фокусировалось на метастазах в мозге, однако наблюдалось и снижение метастазов в других органах.

«Это начало пути к предотвращению метастазирования. Цель — не просто замедлить их появление, а полностью избежать. Думаю, в будущем нам это удастся», — заявил Мануэль Валиенте, руководитель группы по метастазированию в мозг CNIO и директор исследования, в интервью La Vanguardia. «Чтобы приблизиться к этой цели, нужно как можно быстрее перейти к клиническим испытаниям».

Предыдущие исследования показывали, что на ранних стадиях рака некоторые клетки покидают первичную опухоль и достигают других органов. Большинство из них погибает в процессе миграции, но некоторые выживают и могут оставаться в неактивном состоянии годами. Это так называемые микрометастазы, которые у части пациентов (но не у всех) в конечном итоге формируют крупные метастазы с неблагоприятным прогнозом. Это направление исследований в значительной степени возглавлял Джоан Массагуэ, директор Института Слоуна Кеттеринга в Нью-Йорке, в лаборатории которого Мануэль Валиенте проходил постдокторантуру с 2010 по 2014 год.

Сегодня микрометастазы считаются критическим этапом в развитии рака. Однако они не обнаруживаются стандартными методами диагностики, что ограничивало их изучение. Исследование Валиенте — первое, которое проясняет, как раковые клетки выживают, мигрируя в неблагоприятную среду органа, к которому они не приспособлены.

Согласно результатам, опубликованным в журнале Cancer Cell, клетки, достигающие мозга, должны прекратить деление, чтобы не быть уничтоженными. Для этого они переходят в состояние, которое исследователи называют «пролиферативной паузой». Это происходит за счет выработки белка MXD4, который замедляет репликацию клеток (точнее, MXD4 ингибирует активность белка MYC, который активно изучается в онкологии как драйвер клеточного деления при раке). Если блокировать белок MXD4, клетки микрометастазов уничтожаются.

«Мы определили уязвимость микрометастазов, которую можно использовать для профилактики прогрессирования рака», — подчеркивает Валиенте. Хотя прямого ингибитора MXD4 пока нет, этот белок действует через другие молекулы, для которых существуют препараты. Ингибируя эти молекулы, фактически подавляется активность MXD4.

Исследователи испытали на мышах и клетках, полученных из опухолей человека, венаклостакс — препарат, уже одобренный для лечения некоторых форм лейкемии и лимфомы. Лечение снизило метастазы в мозге, вызванные первичными опухолями, а также рецидивы у животных, у которых уже были метастазы. Результаты оказались положительными для рака легких, молочной железы и меланомы — трех типов опухолей, наиболее склонных к метастазированию в мозг.

Положительные результаты также были получены с тремя экспериментальными препаратами, воздействующими на клетки в состоянии пролиферативной паузы. Это цераласертиб (исследуется в клиническом исследовании фазы 2), ATS-03 (еще не проходил клинические испытания) и обатоклакс (разработка которого была прекращена).

Для тестирования стратегии профилактики метастазирования на людях Валиенте предлагает начать с пациентов, у которых было удалено метастаз в мозге. В настоящее время от 30% до 50% таких пациентов развивают новый метастаз в течение года. Результаты на мышах позволяют предположить, что кратковременного курса лечения венаклостаксом достаточно для значительного снижения риска рецидива.

В долгосрочной перспективе терапия против MXD4 могла бы предотвратить появление первого метастаза. Пока это не представляется возможным, поскольку «у нас нет биомаркеров, которые бы указывали, какие пациенты имеют повышенный риск развития метастазов, и мы не знаем, когда и как долго им следует получать лечение», — отмечает Валиенте. «В будущем, когда эти вопросы будут прояснены, это можно будет рассматривать».